Природа генных мутаций связана с изменениями последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК, при которых сохраняется ее  способность к митозу и мейозу.

Основной причиной генной мутации служит непосредственное повреждающее действие мутагена. Генная мутация может развиться как результат неравного кроссинговера или гораздо реже как ошибка в ходе репликации.

Поскольку в молекуле ДНК всего 4 основания, то генные мутации,  в конечном счете, сводятся к изменению порядка их чередования, замене одного основания на другое, потере или вставке одного или нескольких оснований в молекуле ДНК в пределах одного генного локуса, а также к дупликациям, инверсиям или транслокациям  групп оснований между различными частями одного и того же гена.

Все эти изменения приводят к нарушениям функции гена и, как результат, изменению функции клетки, включая ее злокачественную трансформацию. 

Точковые мутации с заменой оснований делятся на 2 класса: трансцизии (замена пурина на пурин или пиримидина на пиримидин) и трансверсии (замена пурина на пиримидин или пиримидина на пурин). Всего возможны 4 варианта трансцизий и 8 вариантов трансверсий.

Как правило, точковые мутации диаллельны: встречаются в двух вариантах в зависимости от отцовского или материнского происхождения аллеля. Среди точковых мутаций выделены мутации первого и второго типов. 

Первый тип мутаций - это Мутации транскрипции. Среди них: 
• мутации в области промотора;
• мутации сплайсинга мРНК, в том числе мутации в 5,-донорском и 3,-акцепторном сайтах интронов, а также мутации, приводящие к развитию новых сайтов сплайсинга из-за неправильного вырезания интрона или экзона; 
•мутации полиаденилирования;
• мутации КЭП-сайта;
• мутации (делеции) Энхансеров. 

Второй тип мутаций - это мутации трансляции.
Среди них: 

• мутации кодона инициации транскрипции (AUG) или вблизи него; 

• мутации сдвига рамки считывания вследствие  делеции или инсерции участка молекулы ДНК, размеры которого не кратны трем нуклеотидам, что приводит к нарушению нормального отсчета кодирующих триплетов; 

• миссенс-мутации или изменение смысла кодона, приводящее к замена в молекуле белка одного аминокислотного остатка на другой;

• нонсенс-мутации (стоп-мутации) - замена нуклеотида, приводящая к замене информационно значимого кодона на стоп-кодон и, следовательно, преждевременной остановке бисинтеза белка или образованию укороченного белка; 

• нулевая мутация (приводит к отсутствию биосинтеза функционально значимого генного продукта); 

• регуляторная мутация (затрагивает регуляторные последовательности гена и нарушает его экспрессию); 

• мутация в терминирующих кодонах (ТАА, TAG, GTA) - приводит к синтезу длинных белков; 

• молчащая (нейтральная) мутация - не сопровождается изменением признака и фенотипа. 

Точковая мутация в результате Делеции - это потеря одной или более нуклеотидных позиций в последовательности ДНК, а Инсерции - это вставка новых нуклеотидов в последовательность ДНК.

При этом и делеции, и инсерции могут быть обусловлены множеством разных причин. Одна из них – это упомянутый выше неравный кроссинговер в процессе мейоза.

Более сложным механизмом является Проскальзывание при репликации. Ошибка происходит, если в последовательности нуклеотидов содержится много коротких повторов. 

Как сказано выше, выделяют прямую мутацию и обратную мутацию (реверсию). Первая нарушает структуру гена, а вторая ее восстанавливает.

Следует отметить, что возврат к исходному фенотипу (восстановление функции мутантного гена до нормальной) нередко происходит не за счет истинной реверсии, а вследствие мутации в другой части того же самого гена или даже другого неаллельного ему гена.

В этом случае возвратную мутацию называют Супрессорной мутацией.

Мутации, изменяющие последовательность аминокислот в белке отвечают за проявление 50-60% всех случаев моногенных болезней, а остальные мутации (40-50% заболеваний) приходятся на долю мутаций, затрагивающих экспрессию генов.

Изменение аминокислотного состава белка проявляется патологическим фенотипом, т. е. на качественном уровне, например, в случаях метгемоглобинемии или серповидно-клеточной анемии, обусловленных мутациями гена бета-глобина.

Мутации, затрагивающие нормальную экспрессию гена, приводят к изменению количества белкового продукта и проявляются патологическими фенотипами, связанными с недостаточностью того или иного белка, например, в случаях гемолитической анемии, обусловленной мутациями генов, расположенных на аутосомах (9q34.3 – дефицит аденилаткиназы; 12p13.1 – дефицит триозофосфатизомеразы; 21q22.2 – дефицит фосфофруктокиназы).   

Все перечисленные типы точковых мутаций можно выявить у больных с наследственными нервно-мышечными заболеваниями. Например, протяженные делеции, охватывающие весь ген или значительную его область, обнаружены при Х-сцепленной рецессивной миодистрофии Дюшенна-Бекера и аутосомно-рецессивных спинальных мышечных атрофиях. 

Ферментопатии. Наследственные дефекты найдены для 140— 150 ферментов. Большинство дефектов касается ферментов, которые осу­ществляют катаболизм различных биологических субстратов: аминокислот, сахаров. Есть мутации, свя­занные с ферментами репарации ДНК, ферментами энергети­ческого обмена — цикла трикарбоновых кислот, системы цитохромов. Для наследственных энзимопатий характерно не­сколько общих особенностей: 1. Мутации соответствующих генов влияют на структурно-функциональное состояние фермента различными путями. 2. Мутация может затрагивать биосинтез фермента как та­ковой, приводя к снижению его интенсивности. 3. Часто мутации касаются активности фермента, не отра­жаясь на абсолютном его содержании. 4. У гетерозиготных носителей мутантного гена присутствие нормального аллеля обеспечивает сохранение половины активности фермента по сравнению с ее нормальным уровнем. Поэтому наследственные дефекты ферментов клинически про­являются у гомозигот, патологические состояния наследуются по аутосомно-рецессивному или сцепленному с Х-хромосомой рецессивному типу.

5. Большинство ферментов существует в виде двух или бо­лее изоферментов.

Наследственные нарушения обмена аминокислот у человека.

Они встречаются редко (1:20000—1:100 000 новорожденных). По типу насле­дования они относятся к аутосомно-рецессивным. Патогенез обусловлен недостаточностью фермен­та, осуществляющего катаболизм или анаболизм аминокислот. Метаболический сдвиг связан с накоплением в крови и выделением с мочой избыточного количества аминокислоты, не расщепляемой измененным ферментом. Признаком аминоацидопатий слу­жат ацидоз тканей и аминоацидурия. Существуют четырех энзимопатии, которые связа­ны друг с другом общим путем метаболизма аминокислот: фенилкетонурии, тирозинемии, альбинизме и алкаптонурии.

Фенилкетонурия. Дефект связан с недостаточностью фенилаланин-гидроксилазы. Частота болезни 1:10 000. Ребенок с фенилкетонурией рождается здоровым, но в пер­вые недели жизни развиваются повышенная возбудимость, повышенный тонус мышц, тремор, эпилепсия. Позже развивается умственная от­сталость, уменьшенная пигментация кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз. Наследуется фенилкетонурия по аутосомно-рецессивному типу. Фенилаланин-гидрокснлаза катализирует превращение фенилаланина в тирозин. Блокада превращения фенилаланина в тирозин приводит к гиперфенилаланинемии. В окислении фенилаланина вместе с фенилаланин-гидроксилазой участвуют дигидроптеридинредуктаза (DHPR) и дигидрофолатредуктаза (DHFR). Эти ферменты необходимы для нормального функционирования двух кофакторов (ВН2 и ВН4). В гидроксилировании фенилаланина участвует кофактор ВН4.

Тирозиноз. Тирозин является незаменимой аминокислотой, поступающей в организм с пищей, а также образующейся из фенилаланина. Тирозин подвергается в организме переходу через п-гидроксифенилпировиноградную кислоту в дигидроксипи-ровиноградную кислоту, а затем в гомогентизиновую кислоту. При блокаде этого пути вследст­вие дефекта тирозинаминотрансферазы или оксидазы п-гидроксипировиноградной кислоты. В результате происходит: а) накопление в крови и выделение с мочой тирозина; б) накопление в крови и выделение с мочой п-гидроксифенилпировиноградной кислоты; в) накопление одного из метаболитов тирозина. В острой форме заболевание характеризу­ется задержкой развития младенца.

Альбинизм. Блокада активности фермента тирозиназы, катализирующей синтез меланина из тирозина через дигидроксифенилаланин. Основными проявлениями ее слу­жат отсутствие меланина в клетках кожи, волос и радужной оболочки глаза. Частота в популяции — от 1:5000 до 1:25 000. Различают около шести форм альбинизма.

Алкаптонурия встречается редко (3—5 : : 1000000). Ее клинические проявления начинаются в возрасте 40 лет и более и характеризуются патологией суставов конечностей и позво­ночника. Алкаптону­рия вызывается генетическим дефектом оксидазы, катализиру­ющей превращение гомогентизиновой кислоты в малеилацетоуксусную.

Лейциноз. Это бло­када окислительного декарбоксилирования трех кетокислот, в которые превращаются аминокислоты лейцин, изолейцин и валин. Все три мутантных фермента являются мультимерами с одной общей полипептидной цепью, кодируемой одним геном.

Различают несколько форм этой болезни: классическую, промежуточную, мягкую, тиаминзависимую. Ос­новные симптомы связаны с поражением нервной системы, моча имеет запах «кленового сиропа». Окислительное декарбоксилирование осуществлявляет комплекс из трех разных ферментов (декарбоксилазы, трансацилазы и флавинового фермента), поэтому гетерогенность свя­зана и с полилокусностью.

Наследственные нарушения углеводного обмена у человека. Одни из дефектов обмена обусловлены мутациями генов, контролирующих ферменты, которые расщепляют сахара, поступающие с пищей (галактоземия, фруктозурия, неперено­симость дисахаридов). В других случаях это дефекты фермен­тов, расщепляющих молекулы полисахаридов, которые образу­ются в организме. Гликогенозы — болезни накопления гликогена, развивающиеся вследствие неполноценности не­скольких ферментов, осуществляющих использование гликогена в организме. Мукополисахаридозы развиваются вследствие недостаточ­ности ферментов, осуществляющих расщепление содержащих амины углеводов. Галактоземия. Путь обмена моносахаридов в организме - превращение D-галактозы, которая посту­пает в организм с пищей в D-глюкозу. При синтезе уридиндифосфогалактозы, может пре­рываться из-за недостаточности фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы. При этом идет накопление га­лактозы и галактозо-1-фосфата в тканях и в крови, идет нарушение использования глюкозы в пече­ни, почках и головном мозге. Галактоземия встречается среди новорожденных с часто­той 1 на 35—150 тыс. рождений. Если с помощью диеты, в которой исключается молочный сахара, ребенок поправляется, в даль­нейшем появляется второй метаболический путь превращения галактозы в глюкозу — при участии фермента гексозо-1-фосфатуридилтрансферазы. Мукополисахаридозы. Это группа наследственных дефектов катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ). Муколипидозы (МЛ) и множественный сульфатидоз (МС) обусловлены не­достаточностью ферментов катабо­лизма. При мутации генов лизосомных гидролаз нарушается расщепление ГАГ. Раз­личают 9 разных типов ГАГ по их первичной структуре, основ­ными из которых являются дерматансульфат (ДС), гепаран-сульфат (ГС), хондроитинсульфат (ХС) и кератансульфат (КС).

Наследственные нарушения липидного обмена у человека.

Наследственные дефекты обмена липидов и липопротеидов делят на две группы. Первую из них составляют липидозы это болезни нарушенного катаболизма структурных липидов, отклонение содержания сфинголипидов в клетках тканей и орга­нов. Вторую группу составляют нарушения обмена липопротеидов, в большом количестве содержащихся в крови.

Сфинголипидозы. Болезни накопления сфинголипидов характеризуются умственными и двига­тельными расстройствами вследствие изменений головного мозга, поражениями костей, печень, селезенка, почки. Эти болез­ни встречаются 1: 300 000 рождений. Все сфинголипидозы имеют рецессивный тип наследования аутосомный или сцепленный с Х-хромосомой. При болезнь Фарбера нарушается расщепление церамида на два его компонента вследствие недостаточной активности лактозилцерамидазы. При болезни Ниманна — Пи­ка недостаточна активность фермента, отщепляющего в мо­лекуле сфннгомиелина фосфохолин; при болезни Гоше накап­ливается глюкоцереброзид: нарушается отщепление глюкозы. При бо­лезни Ниманна — Пика сфингомиелин накапливается в клетках печени и головного мозга. Нарушения обмена липидов плазмы крови. Липиды плазмы крови представляют собой группу соединений, в ос­новном жирных кислот, триглицеридов и холестерина. Их подразделяют на четыре класса — хиломикроны (ХМ), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды низкой плот­ности (ЛПНП) и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). Значение гиперлипопротеидемий и их форм определяется тем, что с метаболизмом этих соединений тесно связан патогенез атеросклероза, ишемической болезни сердца. Часто­та гетерозигот по этому гену в популяции — 1 : 500. Мо­ногенные гиперлипопротеидемий встречаются у больных атеросклерозом.